在過(guò)去的幾十年中，偶聯(lián)反應(yīng)已廣泛用于合成新型烷基化合物或芳香雜環(huán)化合物。

在這些過(guò)渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)中，鈴木偶聯(lián)反應(yīng)因其反應(yīng)條件溫和、適用于多個(gè)官能團(tuán)、在空氣中相對(duì)穩(wěn)定和相對(duì)較低的毒性而受到青睞[1]。因此，化學(xué)家們一直對(duì)新型硼酸衍生物的合成和活性感興趣。這些化合物，特別是含氮雜環(huán)硼酸，可用于藥物化學(xué)研究中組合化合物庫(kù)的建立。

 五元含氮雜環(huán)硼酸及其酯的合成

1. 1 吡咯硼酸鹽及其酯類的合成
早在1991年，吡咯硼酸鹽衍生物的合成研究就開始了。但目前國(guó)內(nèi)外發(fā)表的報(bào)道仍然很少。吡咯硼酸可以通過(guò)吡咯直接鋰化或金屬鹵素置換和再硼化來(lái)制備，但這通常需要在氮原子上有一個(gè)保護(hù)基團(tuán)。迄今為止，吡咯環(huán)上氮原子的保護(hù)基團(tuán)主要是：叔丁氧羰基保護(hù)基[2]、三異丙基硅基保護(hù)基[3]、苯磺酰基保護(hù)基[4]。

1.1.1 2-吡咯硼酸及其酯的合成

1991年，Schluter等人[2]報(bào)道了N-叔丁氧羰基-2-吡咯硼酸的合成，該酸是在-78°C下以N-叔丁氧羰基吡咯為起始原料制備的。 將2，2，6，6-四甲基哌啶在四氫呋喃中的溶液與正丁基鋰反應(yīng)，再與硼酸三甲酯反應(yīng)生成相應(yīng)的硼酸鹽化合物，然后在酸性條件下水解即得目標(biāo)。該產(chǎn)品的產(chǎn)率約為40%，如下所示。

1993年，Kelly等人[5]以同樣的方式制備了N-叔丁氧羰基-2-吡咯硼酸，收率為82%。近年來(lái)，其他研究小組以N-叔丁氧羰基吡咯為底物，在-78°C的四氫呋喃溶液中與LDA或LiTMP反應(yīng)，通過(guò)硼酰化反應(yīng)和水解反應(yīng)得到N-un。丁氧羰基-2-吡咯硼酸的收率分別為58%、72%。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)硼酸化合物在鈴木偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用的一個(gè)主要問(wèn)題是加熱容易脫硼，此外還形成一定量的二聚體，如下圖所示。

為了減少鈴木偶聯(lián)反應(yīng)中N-叔丁氧羰基-2-吡咯硼酸的脫硼反應(yīng)和二聚化反應(yīng)，Ketcha等[6]使用苯磺酰基作為氮原子的保護(hù)基團(tuán)。然而，在1-苯基磺酰基吡咯2碳原子的鋰基發(fā)生時(shí)，脫磺酰化反應(yīng)競(jìng)爭(zhēng)性地發(fā)生，最終得到相應(yīng)的吡咯硼酸，收率僅為8%。2004年，Dinsmore等[7]在二異丙胺存在下制備了與底物相同的化合物，然后與異丙基溴化鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)，然后進(jìn)行硼化和水解。對(duì)應(yīng)的目標(biāo)化合物，但收率僅為13%。

2002年，宮浦研究小組[8]報(bào)道了基于吡咯的2-吡咯硼酸頻哪醇酯的合成，在銠催化劑二氯氯-1，5-環(huán)辛二烯基釕絡(luò)合物和配體4，4'-二叔丁基-2，2'-二吡啶存在下，用二硼酸頻哪醇以67%的收率生產(chǎn)相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物， 如下所示。在該反應(yīng)中，用硼酸的頻哪醇酯代替頻哪醇二硼酸鹽生成2-吡咯硼酸頻哪醇酯，但收率降低到42%。研究發(fā)現(xiàn)，這種反應(yīng)的主要問(wèn)題是需要消耗大量過(guò)量的底物以避免二硼化產(chǎn)物的形成。

1.1.2 3-吡咯硼酸及其酯的合成
1992年，Muchowski等人[3]合成了1-三異丙基硅基-3-吡咯硼酸。該方法從三異丙基硅基吡咯開始，首先在吡咯的3位選擇性碘處使用NIS，然后在叔丁基鋰的作用下使用三甲基硼酸鹽進(jìn)行。反應(yīng)在甲醇水溶液中進(jìn)一步水解，得到所需的產(chǎn)物，其可以通過(guò)重結(jié)晶進(jìn)一步純化，如下所示。

2001年，Smith等[9]報(bào)道了在釕催化劑的作用下，在環(huán)己烷溶劑中將三異丙基硅基吡咯與硼酸頻哪醇酯反應(yīng)直接合成N-三異丙基硅基-3。- 吡咯硼酸鹽法，收率81%。所述合成反應(yīng)釕催化劑采用CpRh（η4-C6Me6）（其中Cp為五甲基環(huán)戊烯）。N-三異丙基硅基-3-吡咯硼酸頻哪醇酯也可在反應(yīng)中用頻哪醇二硼酸鹽代替硼酸酯，但收率為79%。

近年來(lái)，Buchwald研究小組[10]報(bào)道了金屬鈀的催化偶聯(lián)制備1-三異丙基硅基-3-吡咯硼酸頻哪醇酯，其為3-溴-N-三異丙基硅基。吡咯是一種底物，由硼酸頻哪醇酯在S-Phos和三乙胺存在下作用產(chǎn)生，如下所示。此后，通過(guò)用叔丁氧羰基或芐基取代氮原子上的保護(hù)基進(jìn)行相同的反應(yīng)，但結(jié)果不盡如人意，收率僅為30%和24%。